Sau cuộc khủng hoảng "Tam đầu chế", ngày 8 tháng 9 năm 1964, ông được Ủy ban Lãnh đạo Lâm thời (Tam đầu chế) mời vào Thượng Hội đồng Quốc gia. Ngày 27 tháng 9, Thượng Hội đồng bầu Phan Khắc Sửu làm Chủ tịch. Ông đã chủ tọa Thượng Hội đồng soạn thảo Ước pháp ngày 20 tháng 10 năm 1964 để thay thế cho Hiến chương lâm thời ngày 4 tháng 11 năm 1963, vốn đặt quyền lực vào tay quân đội, về danh nghĩa trao chủ quyền quốc gia lại cho đại diện dân cử đảm nhiệm. Ngày 24 tháng 10, ông được Thượng Hội đồng đề cử vào ngôi vị Quốc trưởng.

Sau khi nhậm chức Quốc trưởng, ngày 4 tháng 11 năm 1964, ông đã bổ nhiệm Trần Văn Hương làm thủ tướng, tức là vị thủ tướng dân sự đầu tiên kể từ khi nền Đệ Nhất Cộng hòa của tổng thống Ngô Đình Diệm bị phe quân đội lật đổ. Tuy nhiên, chính phủ Trần Văn Hương nhanh chóng bị tê liệt bởi sự phản đối của nhiều giới cũng như thiếu hợp tác của Hội đồng Quân nhân.

Khủng hoảng kéo dài trong 2 tháng, ngày 18 tháng 12 năm 1964, tướng Nguyễn Khánh cầm đầu các tướng trẻ thành lập Hội đồng Quân lực và sau đó 2 ngày thì ra lệnh giải thể Thượng Hội đồng. Tuy nhiên, ông vẫn được lưu nhiệm Quốc trưởng. Đến ngày 27 tháng 1 năm 1965, Thủ tướng Hương cũng bị buộc phải giải nhiệm, giao quyền Thủ tướng lại cho Phó thủ tướng Nguyễn Xuân Oánh.

Ngày 16 tháng 2 năm 1965, tướng Nguyễn Khánh, với danh nghĩa Chủ tịch Hội đồng Quân lực, đã ký quyết định tuyển nhiệm ông Phan Khắc Sửu làm Quốc trưởng và bổ nhiệm ông Phan Huy Quát làm Thủ tướng thành lập chính phủ mới. Chưa đến 10 ngày sau, ngày 25 tháng 2 năm 1965, tướng Nguyễn Khánh bị các tướng trẻ truất phế, phải nhận chức đại sứ lưu động ở nước ngoài. Chưa đầy 4 tháng sau, ngày 5 tháng 6 năm 1965, chính phủ dân sự của Thủ tướng Phan Huy Quát bị Hội đồng Quân lực giải tán. Các tướng trẻ thành lập một Hội đồng lãnh đạo quốc gia và cử Trung tướng Nguyễn Văn Thiệu là Chủ tịch, giữ vai trò Quốc trưởng. Ngày 14 tháng 6 năm 1965, Phan Khắc Sửu chính thức rời ngôi vị Quốc trưởng.

Nổi tiếng thanh liêm, ở cương vị Quốc Trưởng ông chỉ ăn cơm chính quyền chu cấp còn tiền lương chuyển sang quỹ trợ cấp xã hội cho đồng bào. Đặc biệt, bà Sửu cũng là một tín hữu Cao Đài với đạo danh Huỳnh Điệp, không ngồi vị trí mệnh phụ phu nhân mà chỉ tự mua bán vải ở chợ Vườn Chuối quận 3 để trang trải cuộc sống chăm sóc con cháu.